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    【数据】肝素市场逐年上涨,一致性评价迫在眉睫

    2020年9月15日,国家药监局药品审评中心发布关于公开征求《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究基本技术要求》意见的通知,旨在完善仿制药注册申请的技术标准,为低分子量肝素类仿制药的研发、报审、上市及一致性评价提供技术依据,从而保证国产低分子量肝素仿

    2020915日,国家药监局药品审评中心发布关于公开征求《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究基本技术要求》意见的通知旨在完善仿制药注册申请的技术标准为低分子量肝素类仿制药的研发、报、上市一致性评价提供技术依据,从而保证国产低分子量肝素仿制药品与原研产品的一致性随着医学研究的快速展,市场肝素及低分子量肝素在抗凝、抗血栓的临床治疗中的重要有了进一步的认识,推动了我国肝素系列产品的质量升级。

    近两年,我国加快了低分子量肝素类仿制药审批上市。2020年8月,国家药监局新批准了中国三生制药集团旗下的深圳赛保尔生物药业的那屈肝素钙注射液生产批文。从2019年至2020年9月,我国新批准了13个低分子肝素注射液生产批文。

    国内外肝素刚需升温

    全球低分子肝素制剂产品主要为依诺肝素、达肝素和那屈肝素三大产品。据跨国公司年报数据,2019年全球肝素制剂原研市场已达到了47.49亿美元,同比2017年的44.73亿美元增长了6.17%。另据Global Heparin Market 市场调查报告显示,2020~2024年全球肝素市场将以3%的年复合成长率持续增长。

    中国是全球最大肝素类原料药出口国,中国肝素原料供应能量占全球需求量的50%左右。中国海关数据显示,2019年全年我国肝素及其盐出口量为201吨。出口肝素约40万亿单位左右。2020年在新冠疫情的影响下,世界市场刚性需求升温,美国生物医学高级研究与开发局(BARDA)2020年8月发布了计划采购36种原料药招标书,5年中拟储备45.6万亿单位的肝素。

    米内网数据显示,2019年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(统称中国公立医疗机构)终端抗血栓形成药物市场同比上年增长9%,是国内心血管药品市场的重要品类。

    抗血栓形成药物分类为:直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂(标准肝素及低分子量肝素)和新一代抗凝、抗血小板药物构成。近半个世纪以来,肝素类制剂药物在临床中的应用比较广泛,主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗,尤其是低分子量肝素抗凝活性可预测,对血小板影响小,安全性优于同类肝素,尽管新一代抗凝、抗血小板药物逐年走强,但肝素及低分子量肝素仍是临床中的重要品种。

    低分子肝素、肝素类药物的临床使用呈现出逐年升温态势。国家药监局药品审评中心于2020年全球新冠肺炎疫情下,加大了对低分子量肝素仿制类药品管理和审批力度。2020年1~9月新批准了4个低分子肝素生产批文。

    2020年1~9月NMPA颁发的低分子肝素注射液批文

    国内肝素类品种市场逐年上涨

    随着人口老龄化及城镇化进程的加速,人类发生心血管疾病的危险因素逐年上升。经济的飞速发展和国民生活方式的改变,使得心血管病的发病人数持续增长。

    新版《国家医保药品目录》细化了肝素类品种,分别为低分子量肝素钙注射剂、低分子量肝素钠注射剂、达肝素钠注射液、那屈肝素钙注射剂、依诺肝素钠注射剂、以及肝素钠注射液、肝素钙注射液和肝素钠封管注射液。数据显示,2019年中国公立医疗机构低分子肝素注射剂用药超过95亿元,市场规模逐年上涨。

    我国是肝素类产品重要产地

    20世纪早期已发现肝素,早期的探索由此开始。随着商业化发展的逐渐推进,1976~2011年低分子肝素发现走向兴盛期。近年来,在深圳海普瑞、烟台东诚、南京健友、河北常山、常州千红等五大生产厂商的竞争发展下,拓宽了国内外肝素市场,据公开数据显示,五大企业出口总额占外贸出口市场的40%以上。

    肝素是从生物体分离、纯化及合成的生化类药物,根据分子量大小与生产工艺不同,分为普通肝素与低分子量肝素。普通肝素是最早应用于临床上的抗凝药物。普通肝素具有干扰凝血环节复杂,与凝血因子多点位结合的特点,血小板减少和出血率较高。但是肝素是血液透析治疗中唯一有效的特效药物,是难以替代的药物,而且在血液保存、心脏手术、抗动脉血栓等传统抗凝应用中发挥着重要作用。

    而低分子量肝素是由普通肝素解聚制备而成,平均分子量只有普通肝素的1/3。低分子量肝素由于分子量小,选择性更高,抗血栓作用强,且不易引起出血并发症,是治疗心绞痛、心肌梗塞、急性静脉血栓和急性冠脉综合症的首选药物。从而推动了肝素和低分子肝素市场的平稳增长。随着肝素注射剂临床使用的广泛使用,呈现出肝素制剂用药逐年升温的态势,从而带动了肝素原料上游市场的升温。

    据国家药监局数据:2020年10月国产肝素生产批文186张,低分子肝素注射剂系列产品29家生产,普通肝素注射剂生产厂21家,另外封管注射液4家生产。国内市场的低分子肝素注射剂系列产品包括了依诺肝素钠、达肝素钠、贝米肝素钠、那屈肝素钙、低分子量肝素钠和低分子量肝素钙等六大品种。

    依诺肝素钠领军市场

    依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)是赛诺菲安万特上市的药物,商品名Clexane。2003年进入中国市场,商品名克赛。2006年杭州九源基因工程的首仿Enoxaparin Sodium上市。2010年,国家药监局将赛诺菲的Enoxaparin Sodium 原注册的通用名低分子量肝素钠重新确定为依诺肝素钠。

    2009年,全球Clexane市场达到了42.40亿美元的顶峰,2010年专利到期后,山德士的仿制药获得批准,导致了美国市场的下滑。据赛诺菲安万特公司财报显示,2019年全球市场为13.59亿欧元,同比上年下滑了7.24%,仍是全世界居于第一位的低分子肝素药物,新兴市场仍是Clexane增长的主要来源。

    2016年,北京双鹭药业的依诺肝素钠注射液上市,2017年东营天东制药依诺肝素钠注射剂上市,2019年4月25日河北常山生化药业的依诺肝素钠注射液获准上市,现国内已有9家药企生产依诺肝素钠注射制剂。

    米内网数据显示,2019年中国公立医疗机构终端依诺肝素钠注射剂市场同比上年增长了27.67%。值得关注的是,依诺肝素钠注射剂在国外市场逐渐打开了局面。海普瑞/天道医药生产的依诺肝素钠制剂(Neoparin)在国外长驱直进。截至2019年,海普瑞已进入欧盟包含前7大市场的9个国家。按2019年全球销售额计,该公司是中国最大及全球第三大依诺肝素钠注射液生产商及销售商,占据6.5%的全球市场份额。

    2019年12月初,健友股份发布公告称,公司收到美国FDA签发的依诺肝素钠注射液USP ANDA批准通知,在英国获得药监机构MHRA批准。

    那屈肝素钙快速升级6+1

    那屈肝素钙是一种新型的抗血栓形成药物,平均分子量为4500道尔顿。相比肝素及低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性,皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗凝效果突出,出血风险远低于普通肝素、对血小板几乎无影响。

    那屈肝素钙注射液最初由Laboratoire GlaxoSmithKline在我国注册。2018年3月15日由爱尔兰Aspen Pharma Trading Limited(阿斯彭医药)在中国获得注册,商品名Fraxiparine(速碧林)。

    2015年4月29日,南京健友生化制药的那屈肝素钙注射液仿制上市,商品名那赛畅。2015年7月27日,烟台东诚北方药业的那屈肝素钙粉针注射剂获得注册,商品名百力舒。2016年河北常山生化药业和天津市生物化学制药的那屈肝素钙注射液获得注册。

    米内网数据显示,2019年中国公立医疗机构终端那屈肝素钙注射剂市场同比上年增长了248.61%。近两年,国家药监局药品审评中心提速,2019年2月22日常州千红生化制药的那屈肝素钙注射液获准上市。2020年7~8月间,NMPA批准深圳赛保尔生物药业的那屈肝素钙注射液上市,形成国产和进口6+1的竞争局面。

     

    低分子肝素注射剂一致性评价

    我国开展仿制药一致性评价是医药发展史上新的里程碑,注射剂一致性评价备受关注。2020年5月国家药监局发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》,药品审评中心(CDE)随后配套发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》,加快推进仿制药一致性评价的工作部署。 

    注射剂一致性评价正式启动,行业集中度将迎来大幅提升,机遇风险同在,注射剂一致性评价或比口服固体制剂更加激烈,医药行业又将迎来一次重大变局。据NMPA数据,截至2020年8月,我国颁发了3.27万张批文,共涉及800多个品种。其中肝素系列注射剂约124张批文,涉及50多个不同厂家的品种。 

    低分子肝素由于生产工艺的不同,包括依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠等不同通用名产品,中国国家药典委非常重视。中国低分子肝素市场还有一半左右的品种不能按照药典标准归类到某一通用名、也无法确定参比制剂的低分子肝素产品,亟待解决。

    多组分生化药注射剂工艺复杂,其特殊给药途径和应用,显示了高风险特点,处方、工艺研究差异,带来产品质量稳定性问题,造成疗效和安全问题。因此肝素一致性评价工作需要合理的政策引导和监管。截至2020年9月,已有10家肝素厂商的不同通用名产品处于审评审批中(在药审中心)阶段。

    在我国全面实施药品“一致性评价”和“双报体系”的大背景下,已有捷足先登者。2018年深圳市天道、烟台东诚北方、常州千红生化的产品进入审评中心处于审评中。兆科药业(合肥)和南京健友生化制药两家以仿制药4类申报,获批后将视同过评。

    截至2020年9月CDE相关肝素品种一致性评价布局情况

    标准肝素钠市场,老骥伏枥

    标准肝素是典型的生化制品之一。由于肝素结构复杂,全化学合成难度较大。从猪小肠中提取获得肝素的产业链是一条捷径,因此与上游原料有着紧密的关系。

    近年来,国内受非洲猪瘟的影响,生猪出栏数量的下降,从而降低猪小肠的供应,生猪的供需变化将会给肝素产业带来波动。使得肝素粗品的供给下降,带来粗品价格的上升,并进一步推动肝素原料药价格的上涨,标准肝素市场起伏跌宕。

    国内肝素钠生产企业立足国际、国内两个市场,建立了肝素原料、普通肝素和低分子量肝素同步发展的道路,规避了市场单一的风险和产业链价值转移的风险,业绩稳步提升。从国际肝素市场价格变动下,市场在调整,肝素产业又成为中国原料药行业发展的一个缩影。不同肝素生产企业选择了各自的发展壮大模式。

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